维生素C的发现和分离是改善人类营养的最重要进展之一。坏血病是一种严重的维生素C缺乏症，以虚弱，嗜睡，容易瘀伤和出血为特征，对于16世纪长途航行的水手来说尤其成问题，因为那里的新鲜水果和蔬菜受到限制。实际上，坏血病是16世纪至18世纪海军死亡的主要原因，直到1747年，苏格兰海军医师詹姆斯·林德表明食用橘子和柠檬可以治愈并预防坏血病。但是，科学家花了将近两个世纪的时间才能鉴定出柑橘类水果中所含治疗性物质的性质，这种物质现在通常被称为维生素C。这种难以捉摸的物质的发现始于1932年，当时阿尔伯特·圣安，匈牙利的一名生物化学家，分离并鉴定出6碳水化合物（己糖醛酸）作为抗坏血病因子。此后不久，Szent-Gyorgyi将其重命名为“α-抗坏血酸”，以表示其抗坏血酸的特性，后来因其发现而继续获得1937年诺贝尔生理学和医学奖。
如今，维生素C已成为一种流行的膳食补充剂，由于水果，蔬菜和维生素补充剂的可及性得到改善，因此坏血病和因坏血病导致的死亡很少见。但是，值得注意的是，即使在发达国家，也有大量的人仍缺乏维生素C。例如，大约7％的美国人口血浆维生素C浓度低于11μM，这被认为是坏血病。维生素C除了众所周知的抗氧化剂作用外，还具有许多人体必需的功能。因此，长时间不理想的维生素C暴露可能对健康产生不利影响，包括增加对多种疾病的敏感性。实际上，自一个世纪前发现以来，最大程度地提高其健康益处所需的最佳维生素C剂量就引起了激烈的争论。著名的化学家，两次获得诺贝尔奖的莱纳斯·鲍林强烈主张，大剂量的维生素C（每天摄入量超过1克）将预防和治疗许多疾病，包括普通感冒和心脏病。但是，主流医学在很大程度上忽略了鲍林的主张，甚至嘲笑了鲍林的主张。如今，这种争议仍然很活跃。
利用高剂量的维生素C作为癌症疗法也不例外。近60年前，多伦多医生威廉·麦考密克观察到癌症患者的血液中维生素C含量极低，并表现出坏血病状症状，这使他推测维生素C可能通过增加胶原蛋白的合成来预防癌症。1972年，苏格兰外科医生Ewan Cameron扩展了这一理论，假设抗坏血酸可以通过抑制透明质酸酶来抑制癌症的发展，透明质酸酶否则会削弱细胞外基质并使癌症得以转移。他开始治疗绝症癌症患者，并发表了50例患者的病例报告，其中一些接受治疗的患者受益于大剂量维生素C。
受到结果的鼓舞，Cameron与Linus Pauling合作进行了涉及晚期癌症患者的临床试验。1976年，他们发表了一项研究接受抗坏血酸治疗的100例晚期癌症患者。将他们的疾病进展和生存率与1000例回顾性对照患者进行比较，这些患者在年龄，性别，癌症类型和临床阶段方面与接受维生素C治疗的患者相匹配，并由同一家医院和同一家医院的同一位医生治疗。除了他们没有接受维生素C以外，其他方法相同。尽管这项研究没有按照现代标准进行精心设计，主要是因为他们缺乏安慰剂对照组，但结果表明，接受维生素C治疗的患者生活质量得到了改善，他们的平均生存时间增加了三倍。在一项后续研究中，Cameron和Pauling报告接受维生素C治疗的癌症患者中，有22％的患者存活了一年以上，而对照组的患者中只有0.4％。日本的一项临床试验独立显示了相似的结果。有了这些令人鼓舞的结果，人们对维生素C在癌症治疗中的潜力的兴趣开始增长。然而，随机双盲梅奥诊所的查尔斯针对临床试验未能显示出高剂量的维生素C对癌症患者的任何积极影响，如报告在两篇论文在新英格兰医学杂志的杂志。由于Mayo Clinic的临床试验更加严格，因此人们信任Mayo Clinic的数据，并抹杀了Cameron-Pauling试验，从而削弱了维生素C作为癌症疗法的热情。
那么，Pauling和Mayo诊所的试验为何有不同的结果？至少存在两个关键差异。首先，当患者出现肿瘤进展迹象时，Mayo Clinic试验突然停止了抗坏血酸的给药，转而使用传统的化学疗法。因此，在梅奥诊所试验中维生素C治疗的总体中位时间仅为2.5个月，而鲍林和卡梅伦试验在整个研究期间或长达12年的时间内对患者进行了治疗。其次，梅奥诊所试验仅向患者口服每日10 g的抗坏血酸，而卡梅伦和鲍林试验则口服和静脉内给予维生素C。两种剂量途径的差异被证明是非常重要的。
根据研究由Mark Levine的研5究小组于2000年代在NIH发起，Mayo诊所研究中使用的口服维生素C剂量产生的血浆峰值浓度低于200μM。相反，在鲍林研究中使用的相同剂量的静脉注射将产生接近6 mM的峰值血浆浓度，高出25倍以上。口服时，人体血浆中维生素C的浓度受多种共同作用的机制严格控制：肠道吸收，组织蓄积，肾脏重吸收和排泄。然而，当通过静脉内或腹膜内给予抗坏血酸时，维生素C的药理学浓度为毫摩尔浓度很容易达到。例如，I期临床研究揭示了通过静脉内输注100 g维生素C，抗坏血酸浓度可以安全地达到25-30 mM。在这项研究中，大约10 mM的血浆浓度持续至少4小时，根据临床前研究，足以杀死癌细胞。鉴于在Mayo诊所研究中仅癌症患者口服维生素C，因此这些研究并不能证明高剂量维生素C作为癌症治疗的功效。
这种新知识引起了人们的兴趣，并激发了对维生素C临床潜力的新研究。因此，在过去的十年中，I / II期临床试验和病例报告的数量不断增加，测试了大剂量维生素的安全性和有效性C作为单一疗法或联合疗法用于治疗各种癌症患者。我们将不讨论这些临床研究，因为对此主题已有很多评论。几乎所有研究都表明，通过最小化疼痛并保护正常组织免受化疗引起的毒性作用，癌症患者的生活质量得到了改善。此外，与放射线和标准化学疗法结合使用时，维生素C表现出协同作用。不幸的是，这些研究并未设计成大规模的随机对照试验，因此大剂量维生素C治疗的疗效尚待确定。
迄今为止，至少有三个挑战阻止了维生素C用于癌症治疗的大规模随机对照试验。首先，维生素C不能申请专利。因此，制药公司没有经济上的动机来支持维生素C临床试验，而已经完成的试验很大程度上依赖于政府的赠款和少量的私人捐款。其次，如上所述，维生素C的癌症治疗历史悠久。由于1980年代的Mayo临床研究，许多正统的主流临床医生对维生素C治疗有偏见。第三，尽管许多临床前研究表明，高剂量的维生素C可以杀死体内癌细胞或延缓体内肿瘤的生长，但维生素C的作用机理尚不清楚，因此很难预测其药效学，合理的联合治疗设计和用于患者分层的生物标志物。幸运的是，越来越多的近期严格的临床前研究已经开始解决第三项挑战，这也可能导致克服第一和第二障碍。对药理学维生素C的作用机理的见解将产生更明确的科学假设，并使临床医生可以设计更好的试验来研究那些假设，最终得出以下问题的明确答案：抗坏血酸的药理学治疗能否使癌症患者受益？
80多年前，生物化学家奥托·沃伯格观察到，与正常细胞相比，癌细胞即使在充足的氧气存在下也消耗更多的葡萄糖，并产生更多的乳酸。这种现象被称为有氧糖酵解或Warburg效应，已被用于通过正电子发射断层扫描（PET）对放射标记的葡萄糖类似物[18F]氟-2-脱氧葡萄糖（FDG）的摄取进行成像，从而在临床上可视化肿瘤。尽管尚不清楚葡萄糖重编程促成肿瘤发生的确切机制，但许多遗传学和药理学研究表明，这种代谢转换对于癌症的生存和扩散可能至关重要。因此，靶向糖酵解可以为癌症患者提供治疗癌症的更具选择性的策略。
超过一半的结直肠癌（CRC）包含KRAS或BRAF中的活化突变，但这些癌症对当前的靶向疗法最难治。我们的研究小组和其他研究人员表明，KRAS或BRAF中的致癌性突变部分通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1来促进Warburg效应和对葡萄糖的成瘾，从而使癌细胞有效吸收葡萄糖。这些数据表明了通过利用GLUT1的选择性表达和对糖酵解的依赖而带来的新陈代谢作用来靶向KRAS或BRAF突变癌的策略。实际上，通过针对这些癌细胞中的这些独特特征，我们最近表明，高剂量的维生素C可以选择性杀死KRAS或BRAF突变CRC细胞。
有趣的是，GLUT1不仅转运葡萄糖，而且转运维生素C的氧化形式脱氢抗坏血酸（DHA）。随后，我们观察到带有KRAS或BRAF突变的CRC细胞经维生素C处理后，通过GLUT1独特地增加了DHA的吸收。突变细胞中DHA的吸收产生氧化应激，增加了细胞中活性氧（ROS）的水平，因为细胞内DHA迅速还原成维生素C，而谷胱甘肽（GSH）是细胞中的主要抗氧化剂。反过来，我们发现升高的ROS激活的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP），一种DNA修复酶，消耗大量的细胞NAD +作为其辅因子。NAD +的耗竭导致甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）失活，因为GAPDH需要NAD +作为辅因子。在高度糖酵解的KRAS或BRAF突变细胞中抑制GAPDH最终导致能量危机和细胞死亡，这在其KRAS和BRAF野生型对应物中没有。最后，我们表明，与没有这些突变的小鼠相比，高剂量维生素C治疗可减少KRAS或BRAF突变小鼠中肿瘤的数量和大小，从而证实维生素C在结肠肿瘤小鼠模型中选择性靶向KRAS或BRAF突变肿瘤。简而言之，抗坏血酸通过转化为DHA起到“特洛伊木马”的作用，并通过GLUT1隐匿地进入癌细胞以促进细胞内ROS的生成，最终杀死癌细胞。我们显示，与没有这些突变的小鼠相比，高剂量维生素C治疗可减少KRAS或BRAF突变小鼠的肿瘤数量和大小，从而证实维生素C在结肠肿瘤小鼠模型中选择性靶向KRAS或BRAF突变肿瘤。简而言之，抗坏血酸通过转化为DHA起到“特洛伊木马”的作用，并通过GLUT1隐匿地进入癌细胞以促进细胞内ROS的生成，最终杀死癌细胞。我们发现，与没有这些突变的小鼠相比，大剂量维生素C治疗可减少KRAS或BRAF突变小鼠的肿瘤数量和大小，从而证实维生素C在结肠肿瘤小鼠模型中选择性靶向KRAS或BRAF突变肿瘤。简而言之，抗坏血酸通过转化为DHA起到“特洛伊木马”的作用，并通过GLUT1隐匿地进入癌细胞以促进细胞内ROS的生成，最终杀死癌细胞。
尽管我们的研究表明DHA是药物活性剂，但减少的抗坏血酸盐（而不是直接DHA）用于临床前和临床抗癌研究，因为抗坏血酸盐的血浆半衰期比DHA长得多（> 60分钟比几分钟） 。此外，在通常存在高水平ROS的肿瘤细胞外液中，还原的抗坏血酸盐可以有效地氧化为DHA。考虑到KRAS和BRAF突变不仅限于结直肠癌，维生素C可能有益于其他类型的肿瘤。例如，90％的胰腺癌和大约30％的肺癌具有KRAS突变。这些KRAS突变肿瘤也具有高GLUT1表达，并且与CRC相似，与葡萄糖代谢改变有关。因此，高剂量的维生素C可能有益于其他具有KRAS / BRAF突变的肿瘤。临床试验审查静脉注射高剂量的维生素C的作用在KRAS突变癌症的治疗，以及中山大学大学癌症中心的中国正在进行安慰剂对照，随机Ⅲ期临床试验的结直肠癌患者在化疗组合。
尽管KRAS和BRAF突变无疑是人类癌症中最常见的两个致癌基因突变，但它们并不是已知会影响葡萄糖代谢和对抗坏血酸疗法敏感性的唯一突变。例如，我们和其他人发现，丢失VHL的肾癌细胞（RCC）（Von Hippel-Lindau）是一种肿瘤抑制因子，它通过泛素化作用使HIF1A失去稳定性，与抗VHL的细胞相比，对抗坏血酸治疗非常敏感。RCC-VHL空细胞具有增加的HIF1A转录活性，这不仅增加了GLUT1的表达，而且还解除了许多其他糖酵解酶的调控，以诱导代谢重编程。此外，DNA损伤水平升高的癌症，例如经过放射治疗或BRCA基因突变的癌症，更依赖于PARP介导的DNA修复。药理性维生素C可能会剥夺PARP活性所必需的NAD +，从而选择性地损害此类癌症。
维生素C作为一种癌症疗法已经有争议的过去。引人入胜的是一些小型临床试验，提出了一些反应，但没有明确的理由说明癌症为何对维生素C产生反应，也没有解释哪些患者最可能产生反应的途径。现在，越来越多的临床前研究表明，大剂量维生素C可能会使癌症患者受益。重要的是，这些临床前研究提供了明确的原理和潜在的生物标志物，可帮助个性化治疗方法并确定可能对大剂量维生素C治疗有反应的患者人群。由于维生素C的作用机理越来越明确，我们可以以更合理的假设驱动方式提出维生素C的组合。
